Il cromosoma X umano ha circa il 20-30% dei geni associati a disabilità intellettive. Le mutazioni dei geni sul cromosoma X rappresentano fino al 20% dei disturbi dello spettro autistico (ASD). Le femmine di mammifero silenziano uno dei due cromosomi X per ottenere una compensazione del dosaggio rispetto ai maschi attraverso l'inattivazione casuale del cromosoma X. Come conseguenza di questo processo, le femmine portatrici di una mutazione legata all'X silenziano la copia mutata e quella wild-type (WT) del gene, generalmente in un rapporto 50-50. Pertanto, gli individui di sesso femminile hanno un "serbatoio" naturale di geni dormienti non mutati che possono essere riattivati. È possibile riattivare i geni "dormienti" associati all'X mediante trattamento farmacologico che "disattivano" il regolatore principale dell'inattivazione dell'X, il lungo RNA non codificante (lncRNA) Xist. Il blocco dell'interazione di Xist con i partner di silenziamento può indebolirne la funzione e riattivare i geni sul cromosoma X inattivo. La riattivazione dei geni dormienti può normalizzare i livelli proteici e provocare il recupero funzionale del fenotipo. Per identificare piccole molecole che possono bloccare in modo specifico l'interazione dell'RNA Xist con i partner di silenziamento, esamineremo i composti che riattivano la copia WT ma silente di MeCP2 e Cdkl5. Le mutazioni di questi geni sono rispettivamente causa delle sindromi di Rett e CDKL5, che sono malattie molto debilitanti nello spettro dell’autismo e del ritardo intellettuale. Le mutazioni in questi geni non portano alla neurodegenerazione, il che li rende curabili nello stato post-natale/adulto, come dimostrato da ricerche precedenti.
Acronimo:
Sito web: https://www.ceraselab.org/research/
Tipo: Internazionale
Durata:
ENGLISH VERSION
Title: Reactivation of the MeCP2 and Cdkl5 genes by functional “deactivation” of Xist RNA
The human X-chromosome carries ~20-30% of genes associated with intellectual disabilities. Mutations of genes on the X-chromosome account for up to 20% of Autism Spectrum Disorders (ASDs). Epimutations on the X-chromosome have also been associated with several mental health conditions (i.e. depression, bipolar disorder, schizophrenia) and neurodegeneration. Female mammals silence one of the two X chromosomes to achieve dosage compensation to males through random X chromosome inactivation. As a consequence of this process, females carrying an X-linked mutation silence both the mutated and the wild-type (WT) copy of the gene, generally in a 50-50 ratio. Therefore, females have a natural “reservoir” of non-mutated dormant genes that can be reactivated. It is possible to reactivate “dormant” X-linked genes by drug treatment that “deactivate” the master regulator of X inactivation, the long non-coding RNA (lncRNA) Xist. Blocking the interaction of Xist with silencing partners can weaken its function and reactivate genes on the inactive X-chromosome. Reactivating the dormant genes can normalize protein levels and result in functional phenotype rescue. To identify small molecules that can specifically block Xist RNA interaction with silencing partners, we will screen for compounds that reactivate the silent wild-type copy of MeCP2 and Cdkl5. Mutations of these genes are causative of Rett and CDKL5 syndromes, respectively, which are very debilitating ASD/intellectual-retardation diseases. Crucially, the conditions associated with mutations in these genes do not lead to neurodegeneration, which makes them curable in the post-natal/adult state, as shown by previous research.
Acronym:
Website: https://www.futuremares.eu/
Type: International
Period: